1939 yılında Londra’da zengin bir Amerikalı-Yunanlı armatörün oğlu olarak dünyaya geldi ve ailesinin New York’a taşınması sonucu hayatına Amerika’da devam etti ve 1960 yılında Yale Üniversitesi’nden mezun olduktan sonra Amerikan Dışişleri Bakanlığı’na girdi.

Vietnam Savaşı’nın en hararetli döneminin yaşandığı 1964-1968 yılları arasında bu ülkedeki Amerikan Büyükelçiliği’nde siyasi bölümde çalışan Negroponte 1968-1969 yılları arasında Paris’te toplanan Vietnam barış müzakerelerini yürüten heyette de yer aldı ve daha sonra ünlü Henry Kissinger’in Milli Güvenlik Konsey Danışmanı olduğu dönemde bu konseyde Vietnam’dan sorumlu daire başkanı olarak çalıştı.

Büyükelçi John Negroponte Şubat 2005’te, son yıllarda ciddi istihbarat skandalları ve düştüğü istihbarat zaaflarıyla kökünden sarsılan Amerika’nın, 11 Eylül Araştırma Komisyonu’nun raporuyla ihdas edilen Milli İstihbarat Direktörlüğü’nün(NID) başkanlığına getirildi. Geçmişinde doğrudan istihbarat tecrübesi olmayan ama çok akıllı, çabuk öğrenen, yönetim kabiliyeti çok yüksek olan Negroponte, bu görevle birlikte Başkan Yardımcısı Cheeney, Savunma Bakanı Rumsfeld ve Dışişleri bakanı Rice’den sonra Bush yönetiminin en güçlü, en önemli adamı olarak ortaya çıktı.

Negroponte’nin bilinmeyen bir özelliği de İngiliz Kraliyet Sarayı’yla olan akrabalık ilişkisi. Amerikan Başkanı George W.Bush gibi Negroponte de Kraliçe Elizabeth ile kan bağına sahip. Negroponte’nin eşi Bayan Villiers’in babası İngiliz ordusunun özel kuvvetler biriminde yıllarca görev yapmış Albay Sir Charles Villiers (ki sonraları İngiltere’nin en büyük sanayi işletmelerinden olan British Steel’in başakanlığını da yapmış birisi), annesi ise Kontes Maria Jose de la Barre d’Erquelinnes. Eşinin bu bağlantılardan dolayı Negroponte de asiller sınıfına giriyor. Bayan Negroponte(Villiers) prestijli London School of Economics mezunu ve halen Washington’da ticari avukat olarak çalışıyor.

Dil öğrenme konusunda çok yetenekli olan Negroponte’nin üç-beş ay içinde Vietnam dilini yetecek kadar öğrendiği ve bugün bu dilin yanı sıra Yunanca, İspanyolca Fransızca’yı da iyi derecede biliyor.